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安立泽沙格列汀片 5mg*7片/盒

用于2型糖尿病。

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通用名称安立泽沙格列汀片5mg*7片/盒
生产企业阿斯利康制药有限公司
规格5mg*7片/盒
有效期36个月
批准文号国药准字J20160069
品牌安立泽
症状多饮,多尿
剂型片剂
单位
药品类型西药
进口/国产进口
适用人群成人,老人
使用方式口服

图文说明

说明书

【药品名称】
通用名称:沙格列汀片
英文名称:Saxagliptin Tablets
商品名称:安立泽
【成份】本品活性成份为沙格列汀。 化学名称:(1S,3S,5S)—2—[(2S)—2—氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.0]己烷-3-腈,一水合物
【适应症】用于2型糖尿病。
单药治疗
可作为单药治疗,在饮食和运动基础-改善血糖控制。
联合治疗
当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善血糖控制。
重要的使用限制
由于对于l型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定,故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
尚未对本品与胰岛素的联合使用进行研究。
尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者便用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见注意事项)。
【用法用量】口服,推荐剂量5mg,每日1次,服药时间不受进餐影响。
肾功能不全患者
轻度肾功能不全的患者无需调整剂量。中或重度肾功能不全的患者应将剂量调整为2.5mg,每日 1 次。重度肾功能不全的患者用药经验非常有限,因此本品用于此类患者时应谨慎:本品不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者(参见注意事项和药代动力学)二根据肾功能情况,本品的剂量可能应限于2.5mg,因此在本品治疗前建议评估肾功能,并且在常规治疗的同时,应定期洋估肾功能(参见注意事项和药代动力学)。
肝功能受损患者
轻或中度肝功能受损的患者无需进行剂量调整(参见药代动力学)。本品用于中度肝功能受损的患者需淳慎,不推荐用于严重肝功能受损的患者(参见注意事项)。 强效细胞色素P450 3A4/5(CYP 3A4/5)抑制剂与强效CYP:3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时,应将本品的剂量限制为2.5mg/天。
【不良反应】
临床试验
由于各个临床试验的条件差异很大,一个荮物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较,该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。
单药治疗和联合治疗在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中,分别给予患者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外,还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验,分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)药物(吡格列酮或罗格列酮)和格列本脲,将患者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。在其中l项单药治疗试验和l项二甲双胍联合治疗的试验中,还包括沙格列汀lOmg剂量组。
对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据(包括因高血糖需要接受补救治疗的患者)进行汇总分析,结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似(分别为72.0%、72.2%与70.6%)。由于不良事件而中止治疗的患者比例分别为:2.5mg组为2.2%、5mg组为3.3%、安慰剂组为1.8%。导致提前中止治疗最常见不良事件(2.5mg治疗组至少搬告2例,或5mg治疗组至少报告2例)包括淋巴细胞减少(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1%、0.5%与O%)、皮疹(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.2%、0.3%与0.3%)、血肌酐升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.3%、0%与0%)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1%、0.2%与0%)。
低血糖
低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的,未要求进行血糖检测以进一步确认。在沙格列汀联合格列本脲的试验中,沙格列汀2.5mg和5mg组低血糖的总发生率比对照组高(分别为13.3%、14.6%和10.1%),确认的低血糖(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL)的发生率,分别为2.4%、0.8%和0.7%。沙格列汀单药治疗试验中,沙格列汀2.5mg、5mg和对照组低血糖报告的发生率分别为4.O%、5.6%和4.1%;在沙格列汀联合二甲双胍的试验中,沙格列汀2.5mg组、5mg组,对照组低血糖发生率分别为7.8%、5.8%和5.0%;在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中,沙格列汀2.5mg、Smg和对照组低血糖发生率分别为4.1%、2.7%和3.8%。应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4%,二甲双胍单药治疗组患者发生率为4.O%。
过敏反应
对5项为期24周的试验进行汇总分析,在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中,过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中,有l例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。
生命体征
沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。
实验室检查
淋巴细胞绝对计数
在接受沙格列汀治疗的患者中,观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示,平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/mL,与安慰剂相比,沙格列汀5mg和lOmg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到,与二甲双胍单药治疗相比,联合治疗 使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比,淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、l0mg和安慰剂治疗后,报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL的患者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降,且最后导致沙格列汀治疗中止,但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是驸临床相关的不良反应。
与安慰剂相比,沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时,必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。
血小板
6项双盲对照的临床安全性和有效性试验结果表明,沙格列汀对血小板数目的影响没有临床意义或不一致。
上市后经验:
在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告,来自样本量不确定的人群,因此无法可靠估计这些不良反应的发生率,也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。
超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见禁忌和注意事项)。
急性胰腺炎(参见重要的使用限制和注意事项)。
【禁忌】
对本品有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)的患者(参见注意事项和不良反应)。
【注意事项】
一般情况
沙格列汀不能用于l型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。
肾功能不全
中或重度肾功能不全的患者推荐进行单剂量调整。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎,并且不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者。在开始本品治疗前建议评估肾功能,并且在维持常规治疗的同时,应定期进行肾功能评估(参见用法用量和药代动力学)。
肝功能受损 沙格列汀用于中度肝功能受损患者需谨慎,不推荐用于重度肝功能不全的患者(参见用法用量和药代动力学)。
超敏反应
在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告,包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的头3个月内,有些报告发生在首剂给药后。如果疑有严重的超敏反应,则停止使用本品,评估是否还存在其他可能的原因,并改用别的糖尿病治疗方案(参见不良反应)
在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎应用。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。
皮肤疾病
有报告在猴的非临床毒理学试验中发现,猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤(参见药理毒理学)。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高,但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹,因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一(参见不良反应)。在糖尿病患者的日常管理中,建议观察皮肤是否存在水泡,皮疹和溃疡。
心力衰竭
在纽约心功能分级(NYHA)为I~II的患者中的临床经验有限,对NYHA为III~IV的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。
免疫功能低下患者
沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此,尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。
乳糖
本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖—半乳糖吸收不良患者不得服用本品。
与已知会引起低血糖的药物合用
胰岛素促泌剂(如磺脲类)会引起低血糖。囚此,与沙格列汀合用时,需减少胰岛素促泌剂的剂量,以降低发生低血糖的风险。
大血管风险终点事件研究
目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管 并发症的风险。
胰腺炎
在本品上市后使用的过程中,有患者出现急性胰腺炎的报告。在开始本品治疗后,应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎,应立即停用本品,并且进行洽当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。
若内包装开封或破损,请勿使用。
【药物相互作用】
CYP3A4/5酶诱导剂
利福平显著降低沙格列汀暴露量,但对其活性代谢产物5-羟基沙格列汀的时间一浓度曲线下面积( AUC)没有影响。间隔24小时给药,血浆DPP4的活性抑制作用不受利福平影响。因此,不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。
CYP3A4/5酶抑制剂
CYP3A4/5中度抑制剂:地尔硫卓可提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此,和中度CYP3A4/5抑制剂合用时,不推荐调整沙格列汀的剂量。
CYP3A4/5强抑制剂:酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5强抑制剂合用时,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。
【体外药物相互作用测定】
沙格列汀的代谢主要通过CYP3A4/5介导。 在体外研究中,沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制CYPIA2、2A6、286、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4,也不诱导CYPIA2、286、2C9或3A4。因此,与经这些酶代谢的药物联合使用时,沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率:沙格列汀是P-糖蛋白的底物,但不是P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。
体外试验中,沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此,蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。
【体内药物相互作用测定】
沙格列汀对其他药物的影响
在健康志愿者中进行的临床试验结果表明,沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学,详情如下:二甲双胍:沙格列汀(100mg)和二甲双胍(1000mg)单次联合给药后,健康志愿者的二甲双胍药代动力学参数没有变化。二甲双胍是一种hOCT-2底物。因此,沙格列汀不会抑制hOCT-2介导的转运作用。
地高辛:沙格列汀(lOmg/次/日)和地高辛(0.25mg/次/日)多次联合给药后,地高辛的药代动力学没有变化。地高辛是一种P-糖蛋白底物。因此,沙格列汀不会抑制或诱导P-糖蛋白介导的转运作用。 辛伐他汀:沙格列汀(l0mg/次/日)和辛伐他汀(40mg/次/日)多次联合给药后,辛伐他汀的药代动力学没有变化。辛伐他汀是一种CYP3A4/5底物。因此,沙格列汀不会抑制或诱导CYP3A4/5介导的代谢作用。 地尔硫卓:沙格列汀(l0mg/次/日)和地尔硫卓(360mg长效制剂维持在稳态)多次联合给药后,地尔硫卓的Cmax值升高了16%,但地尔硫卓的AUC值不变。地尔硫卓是CYP3A4/5中度抑制剂; 酮康唑:沙格列汀(100mg)单次给药联合酮康唑(200mg/12h维持在稳态)多次给药后,酮康唑的Cmax和AUC值分别减少了16%和13%。酮康唑是CYP3A4/5和P-糖蛋白的强效抑制剂。
其他药物对沙格列汀的影响
二甲双胍:沙格列汀lOOmg和lOOOmg二甲双胍(一种hOCT-2的底物)单次联合给药后,沙格列汀的Cmax降低21%,但AUC不变。
地高辛:沙格列汀(10mg/次/日)和地高辛(0.25mg/次/日)(一种P-糖蛋白底物)多次联合给药后,不会改变沙格列汀的药代动力学特征。
辛伐他汀:沙格列汀(10mg/次/日)和辛伐他汀(40mg/次/日)(一种已知的CYP3A4/5的底物)多次联合给药后,沙格列汀的Cmax升高21%,但AUC不变。
地尔硫卓:CYP3A4/5的中度抑制剂。沙格列汀(10mg)和地尔硫卓(360mg长效制剂维持在稳态)单次联合给药后,沙格列汀的Cmax值升高63%,AUC值升高了2.1倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了44%和36%。
酮康唑:CYP3A4/5和P-糖蛋白的强效抑制剂。沙格列汀(100mg)单欢给药联合酮康唑(200mg/12h维持在稳态)多次给药后,沙格列汀的Cmax和AUC值分别升高了62%和2.5倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了95%和91%。
在另一项研究中,沙格列汀(20mg)单次给药联合酮康唑(200mg/12h维持在稳态)多次给药后,沙格列汀的Cmax和AUC值分别升高了2.4倍和3.7倍。对应的活性代谢物的Cmax和AUC值分别减少了96%和90%。
利福平:沙格列汀(5mg)单次给药联合利福平(600mg每天一次维持在稳态)给药后,沙格列汀的Cmax和AUC值分别降低53%和76%,相应的活性代谢物Cmax增加(39%),但血浆AUC无明显改变。
奥美拉唑:CYP2C19(主要)和CYP3A4的底物,CYP2C19的抑制剂,MRP-3的诱导剂。沙格列汀(lOmg/次/日)和奥美拉唑(40mg/次/日)多次联合给药后,不影响沙格列汀的药代动力学特征。 氢氧化铝+氢氧化镁+二甲基硅油:沙格列汀(lOmg)和含有氢氧化铝(2400mg)、氢氧化镁(2400mg)和二甲基硅油(240mg)的液体单次联合给药后,沙格到汀的Cmax值减少了26%,但AUC值不变。 法莫替丁:hOCT-l、hOCT-2和hOCT-3的抑制剂。沙格列汀(10mg)单次给药3小时后联合法莫替丁(40mg)惮次给药,使沙格列汀的Cmax升高14%,但AUC值不变。
【毒理研究】
重复给药毒性
大鼠经口给予沙格列汀2、20、lOOmg/kg连续6个月,剂量≥20mg/kg可见脾脏重量增加,伴有淋巴样增生,肺组织细胞增多症;雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。
犬经口给予沙格列汀l、5、l0mg/kg连续12个月,5、l0mg/kg剂量下可见胃肠道毒性,中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞,淋巴细胞和巨噬细胞),动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物(BMS-510849)的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。 猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月,3 mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕,多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物AUC为MRHD的l倍至3倍。
遗传毒性
沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849的Ames试验结果为阴性。
生殖毒性 雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀,约为4周;雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC计)约为为人最高推荐剂量5mg(MRHD)的603倍(雄性)和776倍(雌性)时,未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量(约为MRHD的2069倍和6138倍)时,胎仔骨吸收增加。在剂量为MRHD的6138倍时,大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。
大鼠给予沙格列汀240mg/kg后可见骨盆闭合不完全,发育迟缓,该剂量约为MRHD沙格列汀暴露量(以AUC计)的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时,可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200mg/kg,约为MRHD暴露量的1432和992倍,可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀(沙格列汀MRHD的21倍) 后,未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀(沙格列汀MRHD的109倍)合用后,可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂(罕见的神经管缺陷,表现为头骨和脊柱闭合不全)。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000mg/天时暴露量的4倍。
雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀,在母体毒性剂量(相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍,活性代谢物暴露量的53倍)时可见雌性和雄性子代体重降低,未见子代功能性或行为毒性。
致癌性
小鼠2年致癌性试验中,经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg/日,大鼠2年致癌性试验中,经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg/日,未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD暴露量(以AUC计)的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物),大鼠中暴露量约相当于人MRHD的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。
【批准文号】进口药品大包装注册证号:H20160085            进口药品小包装注册证号:H20160089            分包装批准文号:国药准字J20160069
【生产企业】AstraZeneca Pharmaceuticals LP

【生产地址】4601 Hwy 62 East,Mount Vernon, Indiana 47620,美国
【有效期】36个月
【分包装企业】阿斯利康制药有限公司
【地址】江苏省无锡市新区黄山路2号
【邮政编码】214028